免疫检查点抑制剂（ICI）的使用显著改善了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期，但患者的生存获益具有相当大的异质性。识别与ICI耐药相关的因素是一个热点研究课题。一种假设是常用的非抗肿瘤药物，如破坏肠道菌群并引起肠道微生态失调的抗生素和质子泵抑制剂（PPI），可能导致ICI疗效降低。然而，包括评价抗生素或PPI的使用与ICI疗效之间相关性的随机对照研究的3项事后分析在内的研究结果尚未对此形成定论。近期对阿替利珠单抗治疗晚期NSCLC的5项随机临床试验（IMpower 130、IMpower131、IMpower140、OAK和POPLAR）的个体患者数据进行了汇总事后分析，旨在确定抗生素或PPI的使用是否会改变ICI疗效。

汇总队列包括4458例患者，其中2723例随机接受阿替利珠单抗为基础的治疗，1735例随机接受不含阿替利珠单抗的治疗。在接受阿替利珠单抗治疗的患者中，194例（7%）在开始阿替利珠单抗治疗前30天内接受了抗生素治疗，762例（28%）在开始ICI当天接受了PPI治疗。在未接受阿替利珠单抗治疗的患者中，91例（5%）在抗肿瘤治疗前30天内接受了抗生素治疗，463例（27%）在开始抗肿瘤治疗当天接受了PPI治疗。在汇总队列中，中位随访时间为19个月。主要结局为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，探索性分析评价了抗生素和PPI使用与治疗前外周血免疫表型之间的相关性。

汇总分析的结果显示，与未服用PPI的患者相比，PPI的使用与阿替利珠单抗疗效降低相关，导致OS和PFS较差。而近期抗生素的使用并不影响阿替利珠单抗的疗效。在接受阿替利珠单抗治疗的患者中，基于单变量分析（风险比[HR]= 1.30，P < 0.001）以及根据患者、肿瘤特征和PD-L1表达进行的校正分析（HR = 1.23，P < 0.001），PPI的使用与较差的OS相关。该结果在一线化疗联合免疫和后线ICI单药治疗队列的所有随机试验中一致。同样，在单变量（HR = 1.18，P < 0.001）和校正（HR = 1.15，P = 0.01）分析中，PPI的使用与PFS较差相关。在随机分配至无阿替利珠单抗治疗组的患者中，作者未观察到PPI使用与OS（HR = 1.01，P = 0.87）或PFS（HR = 0.95，P = 0.55）之间的相关性。评价外周血免疫表型的探索性分析表明，使用PPI与外周血中淋巴细胞、CD19 + 和CD16 + CD56 + 免疫细胞的治疗前计数分别降低9%、18%和9%相关（P < 0.01）。在开始阿替利珠单抗治疗前接受抗生素治疗的患者中，未观察到免疫细胞计数的显著差异，但抗生素的使用与中性粒细胞计数升高7%相关。

基于这项研究，作者得出结论，PPI的使用是识别阿替利珠单抗疗效降低的一个临床标志物。由于大约30%的肿瘤患者正在服用PPI，因此迫切需要研究PPI如何影响其他ICI的活性，并制定免疫治疗的PPI使用指南。作者还呼吁探索H2受体拮抗剂和抗酸药对接受ICI治疗的患者生存结局的影响。

参考文献:
Hopkins AM, et al. J Thorac Oncol. 2022 Feb 17. [Online ahead of print].