广泛期小细胞肺癌的治疗

患者病例：

一名68岁女性，既往吸烟，患轻度慢性阻塞性肺疾病，在过去3个月内出现咳嗽、呼吸困难、咯血、疲劳和体重减轻6 kg（13磅）。查体时左肺下叶听诊有一些喘息，可触及左锁骨上淋巴结（大小1cm）。实验室检查（CBC、血生化）均正常。胸部x线片示左肺上叶肿物，肺门肿物。锁骨上淋巴结活检示低分化小细胞肺癌（SCLC），甲状腺转录因子-1（TTF-1）、嗜铬粒蛋白、突触素和CD56神经细胞黏附分子（NCAM）阳性。胸、腹、盆腔分期CT检查示LUL肿块6.5cm，双肺门淋巴结肿大，肝脏多发转移，最大直径3cm。脑部分期MRI检查未发现转移。该患者患广泛期（ES）SCLC，诊断时的ECOG PS为1分。

SCLC是一种具有神经内分泌高级别特征、肿瘤生长快、早期转移扩散和预后差的侵袭性癌症。它与烟草接触密切相关。它约占所有肺癌的15%。患者通常表现为咳嗽、呼吸困难或咯血。这些症状常伴有厌食、体重减轻和疲劳。影像学检查通常显示位于肺部中心的肿块，经常有巨大的纵隔淋巴结受累。约2/3的SCLC患者在诊断时已处于广泛期。最常见的转移部位是对侧肺、脑、肝、肾上腺、骨和骨髓。SCLC常与副肿瘤综合征相关，包括神经内分泌综合征（如SIADH和Cushing综合征），以及由自身抗体引起的神经系统副肿瘤综合征（如Lambert-Eaton综合征、脑脊髓炎和感觉神经病变综合征）1。

新诊断的ES SCLC患者的标准治疗是什么？

数十年来，以铂类为基础的化疗是一线治疗的金标准。在欧洲和美国，铂类化疗包括4~6个周期的顺铂或卡铂+依托泊苷（EP）2,3,4，在日本包括铂类+伊立替康4,5。总体而言，与顺铂相比，卡铂具有相似的疗效和较好的毒性，并且肾毒性、耳毒性和神经病变较少，但血液学毒性较高3。

不幸的是，虽然对化疗高度应答但通常会在1年内复发。然而，随着免疫治疗的引入，ES SCLC的治疗模式发生了改变。多项随机III期研究已经证明，在新诊断的ES SCLC患者的一线化疗中联合PD-L1/PD-1免疫检查点抑制剂具有显著的获益6-12。在EP中添加两种PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗或度伐利尤单抗）中的任何一种，并继续进行免疫治疗作为维持，将总生存期（OS）提高约2个月（IMpower1336， CASPIAN7,8)。在这些研究中观察到的最常见的免疫治疗相关不良事件（irAEs）是甲状腺疾病和皮疹，而其他irAEs，包括肝毒性、肺炎和结肠炎，则很罕见。基于这些研究结果，美国、欧洲和世界上许多其他国家的监管机构批准了这两种疗法。在化疗中加入抗PD-1抑制剂斯鲁利单抗（ASTRUM 00512）也有类似的改善，该方案已在中国获得批准。无论PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB），都可以看到获益6,7,9,12。然而，只有约10%的患者在化疗-免疫联合方案中获得持久的疗效6-12。

巩固胸部放疗（RT)和预防性颅脑照射（PCI）在ES SCLC中是否有作用？

基于CREST研究的事后分析结果显示胸部放疗可提高2年生存率，巩固性胸部放疗可能是一种选择，特别是对于对初始治疗有反应且残留疾病局限于胸部的特定性患者13,14。然而，胸部RT在化疗-免疫治疗时代的作用尚不清楚，目前正在临床试验中进行研究。MRI时代PCI在ES SCLC患者中的作用存在争议。虽然欧洲的一项III期研究显示PCI有生存获益，但日本最近的一项III期研究显示MRI监测或PCI有相似的生存，因此许多机构更倾向于使用MRI监测而不是PCI。在化疗-免疫治疗时代，评估这两种方法的临床试验正在进行中。

患者病程：

患者开始使用EP联合阿替利珠单抗方案。患者所有症状均得到改善，4个周期后CT评估显示肺和肝脏部分缓解（PR），患者继续维持阿替利珠单抗治疗。在此期间，每3个月对她进行一次CT扫描和脑部MRI监测。在维持治疗期间，8个月时的监测成像显示肝脏转移和右侧肾上腺新转移的进展，但没有脑转移。停止阿替利珠单抗维持治疗。由于她的复发可能是化疗敏感的，从她最后一次使用铂类双药以来间隔了8个月，而且她的PS为1，她再次进行了EP化疗。在化疗2个周期后评估，她的病情稳定（SD），但在化疗4个周期后进展（PD）。随后，她参加了一项临床试验。

复发ES SCLC的治疗方案是什么？

大多数ES SCLC患者在一线治疗后或治疗期间复发或进展。虽然二线治疗可能在10-30%的患者中产生应答，但这些应答通常是短暂的，中位生存期约为6-10个月17。对治疗应答的可能性高度依赖于从初始化疗到复发的时间和初始治疗反应的持续时间。达到完全（CR）或部分缓解（PR）的患者，在最后一次一线化疗后超过90天以上才复发，被称为“敏感”；而在最后一次一线化疗后<90天复发，或对一线化疗无反应被称为“耐药”或“难治性”17。

当患者在进展后若PS良好，如果有合适的机会，最好参加临床试验。

标准的二线治疗选择包括拓扑替康（口服或静脉注射）和鲁比卡丁，对于药物敏感性复发的患者，如果他们的体力状态允许，可以重新使用一线含铂方案（通常是EP）18。鲁比卡丁是一种新型烷基化剂（类似于曲贝替定），它与DNA的小沟槽结合并抑制肿瘤细胞的转录。在单臂II期研究中，基于35%的反应率、约5个月的反应持续时间和9个月的OS，该药物获得了二线治疗的加速批准19。它的血液学毒性比拓扑替康小，但转氨酶升高的发生率更高。鲁比卡丁+阿霉素与拓扑替康或CAV（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱）的III期ATLANTIS研究未能提高生存率。然而，联合使用鲁比卡丁的剂量明显低于单药治疗20。

在二线治疗进展后，也应考虑纳入临床试验。除此之外，如果患者的情况允许，三线治疗可包括以前未给予的药物（拓扑替康或鲁比卡丁），或其他活性适中的药物（如紫杉烷类、伊立替康、替莫唑胺、口服依托泊苷或吉西他滨）17。在一线免疫检查点抑制剂治疗进展后，免疫检查点抑制剂如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗能否在后线治疗中使用，目前尚不清楚。

PS 2患者能否接受二线治疗？

ECOG PS 2患者被纳入临床试验，但可考虑减少初始剂量或添加生长因子支持。此外，FDA最近批准了曲拉西利，一种周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6的抑制剂，用于在患者使用含EP方案或含拓扑替康方案治疗前，预防性降低化疗导致的骨髓抑制的发生率。曲拉西利诱导骨髓中增殖的造血干细胞和祖细胞短暂的、可逆的G1细胞周期阻滞，从而保护它们免受化疗的损害（骨髓保护）19。

与NSCLC相比，分子检测和靶向治疗是标准治疗，SCLC没有靶向治疗，对个性化生物标志物驱动治疗的需求很高。

SCLC分型有望成为未来生物标志物驱动的个性化治疗

基因组学的进步以及多种小鼠和患者衍生模型的开发，使人们更好地了解SCLC的生物多样性。SCLC的基因组分析研究显示，SCLC存在广泛的染色体重排和较高的突变负担，并证实几乎所有SCLC都存在两种关键抑癌基因TP53和RB1的功能缺失。MYC家族基因的扩增或过表达也很常见，NOTCH家族基因的失活突变、PTEN缺失、PI3K突变和FGFR1扩增，以及影响表观遗传调控因子的突变也很常见20,21。

最近的研究1,21,22表明SCLC表现出肿瘤内和肿瘤间异质性，并可分为四个生物学上不同的亚型：神经内分泌SCLC-A和SCLC-N以及非内分泌SCLC-P和SCLC-I。这些亚型是根据主转录因子（ASCL1、NEUROD1和POU2F3）的差异表达来定义的，对于SCLC-I，是根据所有三种转录因子的低表达或缺失以及炎症基因标记来定义的21,22。每种亚型都被发现与不同的治疗脆弱性相关。例如，具有免疫炎症表型的SCLC-I，可能从化疗的免疫治疗中得到最大的获益。这在针对IMpower133生存数据的亚型特异性回顾性分析中得到验证，其中SCLC-I亚型相对于化疗联合免疫治疗的其他亚型有显著的OS获益，但安慰剂联合免疫治疗则没有此现象22。来自CASPIAN研究的分型分析支持这些发现23。其他亚型各有不同的脆弱性，包括PARP抑制剂（SCLC-A），极光激酶抑制剂（SCLC-N），或BCL-2抑制剂（SCLC-A）。此外，每种分型都被发现与独特的蛋白质表达模式相关，这可能是潜在的药物靶点和预测性生物标志物1。例如，Delta样配体3（DLL3）在SCLC-A亚型中高表达，可能预测DDL3靶向治疗，如双特异性T衔接抗体。Schlafen-1蛋白（SLFN1）也被发现在SCLC-A亚型中表达差异最大，这可能预示铂类为基础的化疗和PARP抑制剂的潜在获益。SCLC-N亚型高度表达生长抑素受体2（SSTR2），这是生长抑素类似物的已知靶点，SCLC-I具有布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的高表达，这是BTK抑制剂如伊布替尼的靶点1,22,24。

此外，治疗过程中的亚型转换（肿瘤可塑性）似乎是获得性耐药的重要机制，并可能具有治疗意义25。然而，确定耐药需要在肿瘤进展后进行再次活检，这可能具有挑战性，但液体活检（cfDNA/ctDNA）是可行的，这将使监测疾病的动态变化成为可能26。

总之，对复杂生物学的更好理解和识别具有特定治疗脆弱性的分子亚型，为SCLC的个性化治疗策略和改善预后打开了新的视野和希望。

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