脑胶质瘤是成人原发性脑肿瘤中最常见的类型。尽管在理解这些肿瘤的分子发病机制和生物学方面取得了重要进展，但这些进展并没有转化为患者治疗或预后的显著改善。临床进展缺乏的可能原因包括胶质瘤相对罕见、设计穿过血脑屏障的治疗药物的挑战和肿瘤异质性。精准医学中胶质瘤治疗靶点的确定存在巨大的未满足需求。BRAF V600突变参与激活多种肿瘤类型的MAPK通路，包括高达15%的低级别胶质瘤和3%的胶质母细胞瘤。BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼对MAPK通路的双重阻断已在BRAF V600E突变的黑色素瘤、甲状腺未分化癌和非小细胞肺癌中证明了其具有临床意义的疗效，是携带该突变患者的标准治疗。一项多队列多中心、单组、II期篮子试验——罕见肿瘤探索研究（ROAR）试验中，评价了该联合治疗在携带BRAF V600E突变的罕见肿瘤患者中的活性和安全性。

近期，ROAR试验中复发性/难治性BRAF V600E突变型低和高级别胶质瘤患者的预先计划的中期分析结果发布。在4年期间，研究者在高级别队列中入组了45例患者，其中包括31例胶质母细胞瘤患者，在低级别胶质瘤队列中入组了13例患者。研究的主要终点是研究者根据神经肿瘤学缓解评估（RANO）标准评估的客观缓解率（ORR）。高级别组的中位随访时间为12.7个月，低级别队列的中位随访时间为32.2个月。高级别队列中15例患者（33%）达到客观缓解，包括3例完全缓解（CR）。在低分级队列中，9例患者（69%）达到客观缓解，包括1例CR。独立放射学审查证实了这些结果，确定31%的高级别队列和69%的低级别队列达到客观缓解。根据独立放射审查结果，高级别和低级别胶质瘤的缓解持续时间分别为13.6个月和27.5个月。值得注意的是，接受达拉非尼/曲美替尼治疗的高级别胶质瘤患者的总生存期（OS）为17.6个月（胶质母细胞瘤为13.6个月），是既往接受过治疗的复发性/难治性疾病患者化疗所报告OS的两倍多。一半患者发生3级或以上不良事件；最常见的是疲乏（9%）、中性粒细胞计数下降（9%）、头痛（5%）和中性粒细胞减少症（5%）。两个队列中均未发生治疗相关死亡。总体而言，安全性特征与其他肿瘤类型中观察到的结果一致。

结果表明，达拉非尼 + 曲美替尼在携带BRAF V600E突变的复发性胶质瘤患者中显示了显著的缓解率和持久的临床获益，作者指出，该研究首次显示了靶向治疗对胶质母细胞瘤的有临床意义的活性。他们认为这些结果需要在相同的研究人群以及携带BRAF V600E突变的初治患者中进一步研究该药物方案。此外，他们建议临床医生制定胶质瘤治疗策略时，纳入包括BRAF V600E突变的分子筛查策略，以确定可能从该治疗组合中获益的患者。杜克癌症中心的Katherine B. Peters博士点评了这项研究，他表明这项研究“代表了一种治疗格局的转变，将经过仔细考量把靶向疗法整合到胶质瘤患者的治疗中。”

参考文献：
Wen PY et al. Lancet Oncol. 2021 Nov 24. [Online ahead of print].