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治疗期间ctDNA基因组异质性或影响mCRC预后

转移性结直肠癌中的 RAS、 BRAFV600E和MMR/MSI等分子检测是帮助改善患者结局的个体化治疗选择的关键;二代测序(NGS)等技术的发展表明CRC是一种高度异质性的疾病。此外,已证实肿瘤内演变的分子异质性(时间异质性)可引起治疗耐药。尽管组织活检是分子检测的标准治疗,但血浆样本ctDNA测序(液体活检)是一种非侵入性替代方法,其在CRC管理过程中的应用越来越多。众所周知,ctDNA可以追踪mCRC中的RAS克隆,并可能通过抗EGFR再挑战指导治疗选择。然而,ctDNA如何在全身治疗过程中捕获体细胞突变的进化,以及这种基因组异质性对患者预后的影响,在很大程度上是未知的。

来自中山大学肿瘤防治中心的研究团队尝试在171例接受一线治疗的不可切除mCRC患者的前瞻性队列中研究这些问题。在74例(43.3%)患者的ctDNA中检测到基线RAS突变,在11例(6.4%)患者中检测出BRAF突变。在63例患者的配对基线组织和血浆样本中,ctDNA和组织之间RAS/BRAFV600E状态的总体一致性为81%,RAS状态的不一致率为17.5%,BRAF状态的不一致率为1.5%。有趣的是,不同转移部位之间的一致率不同(仅发生肝转移的患者为90%,肝外转移的患者为79.1%)。在疾病进展(PD)前的145例患者队列中连续采集血浆样本,以评估一线治疗下的基因组演变。一线治疗一段时间后(中位4.7个月),大多数基因的突变频率下降,在RAS和BRAF突变患者中观察到的变化最显著。在42.6%的RAS突变患者中发现了RAS突变清除,在50%的BRAF突变患者中发现了BRAF突变清除,而分别有3.6%和0.7%的患者获得了新的RAS和BRAF突变。

重要的是,这些RAS和BRAF的基因组变化与患者结局相关。RAS或BRAF清除患者的中位无进展生存期(mPFS)(分别为12.8个月和未达到 [NR])与RAS或BRAF持续野生型患者的mPFS相似(分别为13.2和11.5个月),显著优于RAS或BRAF保持突变的患者(分别为7.9个月和6.4个月)。同样,RAS或BRAF清除患者的中位总生存期(mOS)与RAS和BRAF野生型患者相似(NR vs. 31.4个月和26.7个月),但RAS或BRAF保持突变的患者mOS显著缩短(14.5个月和11.4个月)。新发生RAS或BRAF突变的患者与RAS或BRAF保持突变的患者预后相似,PFS和OS短于持续野生型的患者。部分缓解或疾病稳定患者的ctDNA水平下降,疾病进展患者的ctDNA水平升高。这表明了ctDNA在缓解评价中的应用价值。此外,研究者观察到一线治疗失败时体细胞突变的显著变化。这些信息可能有助于制定后续的治疗决策。

研究结论中,作者强调,这项前瞻性研究为使用ctDNA测序来捕获mCRC的异质性和肿瘤基因演变提供了进一步的证据支持。这具有临床意义,因为血浆RAS和BRAF突变状态的变化可预测患者的生存期。

参考文献:
Wang F, et al. Gut. 2021; Sep 6 [Online ahead of print].