转移性结直肠癌中的 RAS、 BRAF^V600E和MMR/MSI等分子检测是帮助改善患者结局的个体化治疗选择的关键；二代测序（NGS）等技术的发展表明CRC是一种高度异质性的疾病。此外，已证实肿瘤内演变的分子异质性（时间异质性）可引起治疗耐药。尽管组织活检是分子检测的标准治疗，但血浆样本ctDNA测序（液体活检）是一种非侵入性替代方法，其在CRC管理过程中的应用越来越多。众所周知，ctDNA可以追踪mCRC中的RAS克隆，并可能通过抗EGFR再挑战指导治疗选择。然而，ctDNA如何在全身治疗过程中捕获体细胞突变的进化，以及这种基因组异质性对患者预后的影响，在很大程度上是未知的。

来自中山大学肿瘤防治中心的研究团队尝试在171例接受一线治疗的不可切除mCRC患者的前瞻性队列中研究这些问题。在74例（43.3%）患者的ctDNA中检测到基线RAS突变，在11例（6.4%）患者中检测出BRAF突变。在63例患者的配对基线组织和血浆样本中，ctDNA和组织之间RAS/BRAF^V600E状态的总体一致性为81%，RAS状态的不一致率为17.5%，BRAF状态的不一致率为1.5%。有趣的是，不同转移部位之间的一致率不同（仅发生肝转移的患者为90%，肝外转移的患者为79.1%）。在疾病进展（PD）前的145例患者队列中连续采集血浆样本，以评估一线治疗下的基因组演变。一线治疗一段时间后（中位4.7个月），大多数基因的突变频率下降，在RAS和BRAF突变患者中观察到的变化最显著。在42.6%的RAS突变患者中发现了RAS突变清除，在50%的BRAF突变患者中发现了BRAF突变清除，而分别有3.6%和0.7%的患者获得了新的RAS和BRAF突变。

重要的是，这些RAS和BRAF的基因组变化与患者结局相关。RAS或BRAF清除患者的中位无进展生存期（mPFS）（分别为12.8个月和未达到 [NR]）与RAS或BRAF持续野生型患者的mPFS相似（分别为13.2和11.5个月），显著优于RAS或BRAF保持突变的患者（分别为7.9个月和6.4个月）。同样，RAS或BRAF清除患者的中位总生存期（mOS）与RAS和BRAF野生型患者相似（NR vs. 31.4个月和26.7个月），但RAS或BRAF保持突变的患者mOS显著缩短（14.5个月和11.4个月）。新发生RAS或BRAF突变的患者与RAS或BRAF保持突变的患者预后相似，PFS和OS短于持续野生型的患者。部分缓解或疾病稳定患者的ctDNA水平下降，疾病进展患者的ctDNA水平升高。这表明了ctDNA在缓解评价中的应用价值。此外，研究者观察到一线治疗失败时体细胞突变的显著变化。这些信息可能有助于制定后续的治疗决策。

研究结论中，作者强调，这项前瞻性研究为使用ctDNA测序来捕获mCRC的异质性和肿瘤基因演变提供了进一步的证据支持。这具有临床意义，因为血浆RAS和BRAF突变状态的变化可预测患者的生存期。

参考文献:
Wang F, et al. Gut. 2021; Sep 6 [Online ahead of print].