不可切除的局部晚期（III期）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗是根治性放化疗（CRT），CRT后疾病得到控制的患者接受为期1年的度伐利尤单抗巩固治疗。这是基于PACIFIC研究的结果，在该试验中，度伐利尤单抗巩固治疗改善了不可切除的III期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在该研究中，PD-L1表达或致癌基因改变的基线检测不是强制性的，因此未广泛进行。然而，亚组分析表明，除了少数已知的EGFR、ALK改变或肿瘤细胞PD-L1表达≤1%的患者外，所有预先规定的组均有生存获益。所有患者是否均从度伐利尤单抗巩固治疗中获益仍不确定。一些数据表明，EGFR突变NSCLC患者可能从度伐利尤单抗巩固治疗中获益较少，同时发生免疫相关不良事件（AE）的风险较高。

最近，《欧洲肿瘤杂志》发表了两项回顾性研究，为可能影响局部晚期NSCLC CRT后度伐利尤单抗巩固治疗疗效的潜在生物标志物提供了重要见解。第一项研究包括551例患者，其中113例接受度伐利尤单抗巩固治疗。研究者评价了CRT前基线PD-L1表达和CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的密度如何影响CRT后度伐利尤单抗巩固治疗或单独CRT的疗效。他们发现，在先接受CRT再接受度伐利尤单抗治疗的患者中，PD-L1阳性表达≥1%和高密度CD8阳性TIL（TIL^High 100/mm²）均与较长的中位PFS显著相关，但在仅接受CRT的患者中并非如此。在EGFR突变或ALK重排的患者中，接受度伐利尤单抗巩固治疗和未接受度伐利尤单抗巩固治疗的患者的PFS无显著差异（9.9个月vs 14.0个月，P = 0.77）。

在第二项研究中，研究者评估了存在致癌驱动基因（EGFR/BRAF/KRAS突变和ALK/ROS1重排）的情况下CRT后接受度伐利尤单抗巩固治疗的患者的中位PFS和OS。在总共323例患者中，43例患者有一种致癌驱动基因。其中KRAS突变26例（其中8例为G12C），EGFR突变8例（其中6例为del19/ex21），BRAF突变5例（其中4例为V600E）。此外，4例患者存在ALK重排。87%存在致癌性驱动基因患者的PD-L1呈阳性。在整个队列中，中位PFS为17.5个月，中位OS为47个月。研究者未观察到驱动基因改变患者和无驱动基因改变患者之间的中位PFS存在统计学显著差异（14.9个月vs. 18个月；P = 1.0）。然而，当他们分别分析不同的基因改变时，KRAS突变患者的获益最大（未达到中位PFS），而EGFR突变和ALK重排患者的中位PFS最短（分别为8.1个月和7.8个月）。存在致癌驱动基因的患者中，中位PFS与PD-L1表达无关。18个月时存在致癌驱动因素患者的OS率为93.4%，但对于生物标志物指导的亚组分析，OS数据不成熟。

在研究结论中作者指出，一些驱动基因的存在可能会限制度伐利尤单抗巩固治疗III期不可切除NSCLC的活性，需要更多的研究来确定在这种情况下能从免疫治疗中获益的患者。在随附的社论中作者强调，两项研究“强烈强调”基因分析在NSCLC所有阶段的重要性。他们还指出了研究的局限性，包括亚组小、随访有限和数据的回顾性属性。然而，他们指出：“尽管在许多国家，根据肿瘤的PD-L1表达选择患者接受度伐利尤单抗巩固治疗，需要在KRAS突变以外的致癌驱动基因中检测出预测无获益的最强标志物，特别是EGFR突变NSCLC。因此，当考虑度伐利尤单抗巩固治疗时，在CRT开始前检测基因改变应成为III期NSCLC的标准治疗。”

参考文献:
Shirasawa M, et al. Eur J Cancer.2022;162:1-10.
Riudavets M, et al. Eur J Cancer. 2022 Mar 17. [Online ahead of print].
De Ruysscher D, et al. Eur J Cancer. 2022 Mar 17. [Online ahead of print].