大多数非鳞状非小细胞肺癌（NSCLCs）是癌基因驱动的，这意味着癌基因可能成为靶向治疗的靶标。事实上，基于肿瘤分子特征的精准医学的发展使具有特定分子改变且可获得靶向治疗的患者的预后显著改善。约3%的非鳞状NSCLC患者携带编码人表皮生长因子受体2（HER2）的基因突变。这些患者的特征更可能是年轻人、女性和从不吸烟者，通常预后不佳。尽管在HER2相关乳腺癌和胃癌中取得了转化性成功，但靶向HER2的疗法尚未获批用于NSCLC患者。HER2突变NSCLC患者通常接受标准化疗或免疫治疗，但治疗活性有限。在很多临床试验中评价了不同的实验性策略，包括使用HER2酪氨酸激酶抑制剂、HER2抗体和抗体-药物偶联物（ADC）trastruzumab emtansine。然而，报告的疗效结果相当令人失望，且在各试验间不一致，trastruzumab emtansine最有效，但持续缓解时间仅约4个月。另一种ADC（trastuzumab deruxtecan）已在既往接受过治疗的转移性HER2阳性乳腺癌和胃癌患者中显示出有意义的生存获益，并已在全球国家获批用于这些适应症。此外，在HER2突变NSCLC患者队列的I期试验中，该药物显示出令人鼓舞的活性。

在这项多中心、两队列、II期DESTINY-Lung01研究中，研究者进一步评估了trastuzumab deruxtecan（6.4 mg/kg体重，静脉注射，每3周一次）在标准治疗无效的HER2过表达或HER2突变NSCLC患者中的疗效和安全性。HER-2突变队列的研究结果近日发表在《新英格兰医学杂志》上。在91例患者中，根据独立中心审查评估，50例患者（55%）达到经证实的客观缓解，包括1例完全缓解。中位持续缓解时间为9.3个月，中位无进展生存期（PFS）8.2个月，中位总生存期（OS）17.8个月。在不同亚组中观察到疗效，包括既往接受过免疫治疗或HER2酪氨酸激酶抑制剂治疗的亚组和中枢神经系统（CNS）转移亚组。在基线下，33例患者有CNS转移，该亚组的中位PFS为7.1个月，而中位OS为13.8个月。总体安全性特征与既往研究中观察到的一致。几乎每例患者（97%）发生至少1例治疗相关不良事件（AE）。几乎一半患者（46%）发生3级或以上治疗相关AE，其中中性粒细胞减少和贫血最常见。约1/4例患者（26%）发生药物相关间质性肺疾病（ILD），其中75%为1级或2级，但4例患者发生3级疾病，导致2例死亡，研究者注意到，“这种毒性作用的发生不可预测，因此，必须谨慎监测患者。”

在评估HER2突变NSCLC的DESTINY-Lung01研究结果的强力疗效时，一篇社论的作者指出，“无论HER2特异性突变位点（包括细胞外或激酶结构域）如何，无论是否伴随HER2表达或扩增，均观察到缓解。这些结果为携带HER2突变的NSCLC患者建立了新的标准治疗。”关于重度ILD的可能性，编辑呼吁改善临床管理，包括早期检测、定制化干预指南和探索DESTINY-Lung02研究中正在进行的trastuzumab deruxtecan降低剂量的临床疗效。

References:
Li BT, et al. N Engl J Med. 2022;386:241-251.
Passaro A & Peters S. N Engl J Med. 2022;386:286-289.